對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在最受業(yè)界關(guān)注的應(yīng)用范圍上，也就是真實(shí)世界證據(jù)（RWE）支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策方面，從之前《意見稿》所規(guī)定的罕見病治療藥物、修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍、上市后藥物的再評(píng)價(jià)、我國特有現(xiàn)象——中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群的六種情形，修訂為適用于：新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方和中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，以及指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等范圍。
明確RWE適用范圍
近年來，隨著一系列改革措施推進(jìn)落實(shí)，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時(shí)對(duì)藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。如何利用真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題。
其中，真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學(xué)性和效率。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)和監(jiān)管的現(xiàn)實(shí)情況明確真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實(shí)情況變化進(jìn)行調(diào)整。
支持藥物監(jiān)管決策的真實(shí)世界研究路徑（實(shí)線所示）
最新發(fā)布的《指導(dǎo)原則》主要包括了六個(gè)部分：真實(shí)世界研究的相關(guān)定義、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源和適用性、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流。
在真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的應(yīng)用范圍上，《指導(dǎo)原則》在《意見稿》規(guī)定的適用情形的基礎(chǔ)上進(jìn)行了調(diào)整，應(yīng)用范圍主要包括：
一、為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)
根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。
常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括PCT設(shè)計(jì)等；以及針對(duì)某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照的單臂臨床試驗(yàn)。
二、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)
對(duì)于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時(shí)，采用實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。在兒童用藥等領(lǐng)域，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。總的來說，真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：
1.增加或者修改適應(yīng)癥；2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；3.增加新的適用人群；4.添加實(shí)效比較研究的結(jié)果；5.增加安全性信息；6.說明書的其它修改。
三、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)
基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。
四、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)
對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。
應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn)，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過評(píng)價(jià)，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝通，申請(qǐng)直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。
已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥臨床研發(fā)的路徑之一
已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥臨床研發(fā)的路徑之二
五、真實(shí)世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用
1.指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)
利用真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)有著現(xiàn)實(shí)的用途。真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)，有助于審評(píng)中對(duì)設(shè)計(jì)合理性的判斷。
2.精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群
精準(zhǔn)醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對(duì)特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的真實(shí)世界證據(jù)為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可能。
除了上述應(yīng)用范圍，《指導(dǎo)原則》亦明確真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評(píng)價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié)，也不排除其它合理的應(yīng)用。
RWE已在藥品審評(píng)中應(yīng)用
此外，《指導(dǎo)原則》也在附件中列出了兩件真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用案例。
例1：利用真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥
申辦方在某藥上市后發(fā)起一項(xiàng)通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。該研究遵循真實(shí)世界研究的良好實(shí)踐，研究方案事先公開。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達(dá)4萬余人，該研究的主要終點(diǎn)通過病歷審查進(jìn)行驗(yàn)證，以傾向評(píng)分匹配作為主要分析方法，同時(shí)使用逆概率加權(quán)法、高維傾向評(píng)分調(diào)整等多種方法進(jìn)行敏感性分析，并定量評(píng)估未測量到的混雜因素的影響。該真實(shí)世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果。
示例2：利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥
貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。
